.. SINDROME DE QT LLARG
  • companyonia

    companyonia

  • divulgació

    divulgació

  • educació

    educació

  • Formació

    Formació

SINDROME DE QT LLARG

SINDROME DE QT LLARG

La síndrome de QT llarg és una de les principals causes de mort sobtada entre els joves. Pot ser congènit o adquirit. La seva aparició sol estar associada a fàrmacs ia un desequilibri hidroelectrolític (hipopotassèmia, hipocalcèmia i hipomagnesèmia). La seva manifestació clínica varia i va des pacients asimptomàtics (diagnosticats mitjançant cribratge familiar) fins pacients amb síncopes, convulsions, arítmies ventriculars malignes, fibril · lació ventricular i, típicament, torsades de pointes.

Genètica
La forma congènita s'associa amb mutacions en els gens que codifiquen els canals iònics i les proteïnes relacionades. La prolongació de l'interval QT pot sorgir per una disminució en els corrents repolarizadoras de potassi o per una demora inadequada de l'entrada de sodi en el miòcit. Fins a la data s'han descrit més de 500 mutacions i 130 polimorfismes en la síndrome de QT llarg que generen 10 tipus diferents. Tot i que gairebé tots els trastorns que indueixen intervals QT llargs s'associen a alteracions en el canal de potassi, alguns tipus es relacionen amb alteracions en els canals de sodi.
Totes les mutacions en els canals de potassi (IKS, IKR, Iki) provoquen una pèrdua funcional, el que redueix l'alliberament de potassi de les cèl.lules. Això significa que els canals es mantenen oberts durant més temps, de manera que l'interval de QT es perllonga a causa del major temps de repolarització ventricular. De les nombroses mutacions que s'han descrit, unes 300 es troben en sis gens de canals de potassi diferents i representen un 50% -60% dels casos clínics de la síndrome de QT llarg. Un d'ells és el KCNQ1 (KvLQT1), que s'uneix a la proteïna codificada pel gen KCNE1 (Mink) per formar el complex funcional IKS. Les mutacions en KCNQ1 donen lloc a un 40% -50% dels casos de QT llarg, en particular la síndrome de QT llarg tipus 1, el més comú de tots els tipus de QT llarg, que es caracteritza per una repolarització retardada i un interval de QT posterior prolongat.
Quan la seva herència deriva d'un patró autosòmic dominant, s'anomena síndrome de Romano-Ward i, quan és d'origen autosòmic recessiu, es tracta de la síndrome de Jervell i Lange-Nielsen, que sovint s'associa amb sordesa. Recentment s'han descrit sis noves mutacions, dues exónicas-quatre intròniques. En el cas del gen KCNE1, s'han descrit fins a la data cinc mutacions que indueixen un 2% -5% dels casos de la síndrome de QT llarg i es creu que poden alterar els complexos IKS i IKR. Un altre gen afectat és KCNH2 (HERG, human-ethera-go-go-related), que codifica la subunitat alfa del complex IKR. La subunitat alfa està determinada pel gen KCNE2 (MiRP1). Aquest complex IKR és el principal inductor de la repolarització ràpida de la fase 3. Les mutacions en KCNH2 (s'han identificat més de 80) provoquen una pèrdua funcional del canal IKR i constitueixen un 35% -45% dels casos de la síndrome de QT llarg tipus 2 d'herència autosòmica dominant. En el cas del gen KCNE2, la mutació també genera una pèrdua funcional de la cadena, el que causa la síndrome de QT llarg tipus 6, molt infreqüent (<1%). Un altre gen implicat en la síndrome de QT llarg és KCNJ2, que es troba en el cromosoma 17. Aquest gen codifica Ik1 (Kir2.1) i contribueix a la fase 3 d'repolarització mantenint el potencial de membrana. Les mutacions en aquest gen s'associen a pèrdues de funció que desemboquen en la síndrome de QT llarg 7 o síndrome d'Tawil-Anderson. La incidència d'aquesta síndrome és molt baixa i poques vegades es vincula a síncopes o mort sobtada, encara que poden produir episodis de taquicàrdia polimòrfica o bidireccional.
La síndrome de QT llarg tipus 3 s'associa a mutacions en el gen SCN5A. La mutació provoca un defecte funcional derivat de la inactivació incompleta del canal, que permet l'entrada contínua de ions de sodi en la cèl · lula durant la repolarització, el que afavoreix la seva funció. Els pacients amb síndrome de QT llarg tipus 3 presenten arítmies relacionades amb bradicàrdia i símptomes en repòs (especialment durant la nit). La síndrome de QT llarg tipus 10 està causat per una mutació en el gen SCN4B que codifica la subunitat beta (NaVß4) del canal de sodi. La subunitat beta té un paper important en la regulació de la cinètica del canal, la transducció de senyals i l'expressió de la subunitat del canal de sodi. La subunitat NaVß4 provoca un canvi negatiu en el voltatge depenent del sodi al canal d'activació. Aquesta mutació en SCN4B indueix un canvi positiu en la inactivació dels canals de sodi, que s'incrementa en el corrent de sodi i retarda la repolarització de forma similar al que succeeix en la síndrome de QT llarg tipus 3. La síndrome de QT llarg tipus 9 és causat per una mutació de caveolina-3. Es creu que aquest tipus augmenta l'interval de QT, ja que afecta la funcionalitat dels canals de sodi. Les mutacions en aquest gen milloren la funció dels canals de sodi, igual que el QT llarg tipus 3.
La síndrome de QT llarg 8-també anomenada síndrome de Timothy-ha estat descrit recentment. Els seus defectes es deuen a una mutació del gen CACNA1C que codifica el porus (Cav1.2) del canal de calci cardíac tipus L. Es tracta d'un tipus poc comú, però provoca la major taxa de mortalitat. La mutació provoca un increment de la funció amb una alteració de ICa i una pèrdua del voltatge dependent de la cadena, el que provoca una prolongació del potencial d'acció i un ECG amb un interval de QT extremadament llarg.
Clínicament, fins a un 30% de les síndromes de QT llarg presenten un interval de QT normal, o en el límit de la normalitat, pel que requereixen una detecció fenotípica més detallada i / o un cribratge genètic per establir un diagnòstic. Atès que hi ha una àmplia varietat de mecanismes que provoquen aquesta síndrome, és fonamental identificar les mutacions causants per determinar el tractament. No obstant això, el cribratge genètic és negatiu en una tercera part dels pacients.

 

Centre de Genètica Cardiovascular
IDIBGI C/ Dr Castany s/n, Parc Hospitalari Martí i Julià (M-2) 17290, Salt, Girona . Tel: 872 987087 · gencardio.diagnostics@gencardio.com